GPVI/Glenzocimab
en bref

LA DÉCOUVERTE D’UNE NOUVELLE CIBLE

LA GLYCOPROTEINE PLAQUETTAIRE VI (GPVI)

La GPVI est une protéine membranaire plaquettaire qui appartient à la superfamille des immunoglobulines. La GPVI est exprimée exclusivement par les plaquettes et leurs précurseurs, les mégacaryocytes. La GPVI est le récepteur clé des plaquettes pour la fibrine polymérisée, le fibrinogène et le collagène1. L'interaction de la GPVI avec ses ligands déclenche l'activation des plaquettes, ce qui entraîne leur agrégation et le recrutement de plaquettes supplémentaires, favorisant la coagulation2. Le blocage de la GPVI a démontré son potentiel antithrombotique dans des modèles expérimentaux de thromboses, sans augmenter le risque hémorragique3.

La déficience en GPVI ne provoque pas d'hémorragie. Dans différents modèles expérimentaux murins la GPVI protège contre la thrombose. Les patients présentant une déficience génétique en GPVI ne montrent généralement pas de troubles de la coagulation.

Le choix du ciblage de la GPVI est une stratégie antithrombotique originale, sans risque majeur de complications hémorragiques4.

L'histoire du glenzocimab

UNE ORIGINE DANS LA RECHERCHE ACADEMIQUE D’EXCELLENCE

Le développement du glenzocimab a été initié à partir de travaux de l’INSERM démontrant qu’un fragment d’anticorps monoclonal de souris (9O12) ciblait spécifiquement la protéine plaquettaire GPVI humaine. Ce Fab présentait des propriétés antithrombotiques majeures et sans risque de saignement accru5.

Acticor Biotech a conçu et sélectionné un fragment d’anticorps monoclonal humanisé (ACT017), dénommé par la suite glenzocimab, avec une forte spécificité et affinité pour sa cible, la GPVI qui remplit tous les critères requis pour des développements cliniques ultérieurs6.

Le glenzocimab se lie spécifiquement aux plaquettes humaines bloquant l’interaction entre la GPVI et ses ligands principaux, collagène, fibrine polymérisée et fibrinogène. Il bloque ainsi l’activation plaquettaire par la GPVI in vitro. Dans des modèles animaux, l’administration du glenzocimab a permis d’identifier ses propriétés antithrombotiques, sans risque de saignement accru5.

L’étude de phase 1 chez des volontaires sains a permis de démontrer que le glenzocimab est bien toléré. Aucun événement indésirable lié à la dose administrée n’a été observé, ni d’augmentation du temps de saignement7. Les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du glenzocimab ont été caractérisées, permettant de définir les doses et les modalités de traitement pour les études cliniques chez les patients8.

Sources

[1] Mammadova-Bach, E. et al. Platelet glycoprotein VI binds to polymerized fibrin and promotes thrombin generation. Blood 126, 683–691 (2015).

[2] Jandrot-Perrus, M. et al. Cloning, characterization, and functional studies of human and mouse glycoprotein VI: a platelet-specific collagen receptor from the immunoglobulin superfamily. Blood 96, 1798–1807 (2000).

[3] Jiang, P. & Jandrot-Perrus, M. New advances in treating thrombotic diseases: GPVI as a platelet drug target. Drug Discov. Today 19, 1471–1475 (2014).

[4] Denorme, F. & Rondina, M. T. Targeting glycoprotein VI for thromboembolic disorders. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 39, 839–840 (2019).

[5] Jiang, P. & Jandrot-Perrus, M. New advances in treating thrombotic diseases: GPVI as a platelet drug target. Drug Discov. Today 19, 1471–1475 (2014).

[6] Lebozec, K., Jandrot-Perrus, M., Avenard, G., Favre-Bulle, O. & Billiald, P. Design, development and characterization of ACT017, a humanized Fab that blocks platelet’s glycoprotein VI function without causing bleeding risks. MAbs 9, 945–958 (2017).

[7] Voors-Pette, C. et al. Safety and tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of ACT017, an antiplatelet GPVI (glycoprotein VI) fab. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 39, 956–964 (2019).

[8] Renaud, L. et al. Population Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Modeling of Glenzocimab (ACT017) a Glycoprotein VI Inhibitor of Collagen-Induced Platelet Aggregation. J. Clin. Pharmacol. 60, 1198–1208 (2020).

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